W tym też roku został hetmanem polnym litewskim i pod wodzą hetmana wielkiego litewskiego Krzysztofa "Pioruna" Radziwiłła wziął udział w wojnie inflanckiej. W 1601 błyskotliwie pobił armię szwedzką w bitwie pod Kokenhausen. W październiku 1602 objął po Zamojskim naczelne dowództwo w Inflantach: odebrał Szwedom Dorpat (9–13 kwietnia 1603) i obronił Rygę. 23 września 1604 odniósł zwycięstwo w bitwie pod Białym Kamieniem, gdzie dowodząc oddziałem w sile 2 tys. ludzi pobił siedmiotysięczną armię szwedzką, kładąc trupem 3 tys. Szwedów, przy 150 stratach własnych.
W 1605 odniósł znakomite zwycięstwo nad Szwedami w bitwie pod Kircholmem. W bitwie tej jego czterotysięczny oddział pobił czternastotysięczny korpus szwedzki, kładąc trupem 9 tys. żołnierzy przeciwnika, zdobywając 60 nieprzyjacielskich sztandarów, 12 dział i rozbijając jego obóz. Zwycięstwo to rozsławiło imię Chodkiewicza w całym ówczesnym świecie. Gratulacje przysłali mu m.in. papież Paweł V, cesarz Rudolf II Habsburg, król Anglii Jakub I Stuart, sułtan Ahmed I i szach perski Abbas I Wielki. Sejmiki ziemskie Rzeczypospolitej uchwalały vota, żądając od króla Zygmunta III wynagrodzenia trudów wielkiego wodza. Wkrótce też król przyznał mu buławę wielką litewską (choć jest możliwe, że otrzymał ją jeszcze przed tym zwycięstwem) i liczne nadania ziemskie.
W czasie wojny o Inflanty Chodkiewicz dał się poznać jako znakomity strateg i mistrz taktyki, szczególnie umiejętnie potrafiący operować formacjami husarii, rzucając je na wroga w przełomowym momencie bitwy.
